SARS-CoV-2とレニン・アンジオテンシン系

2020年5月5日

こんにちは、Moogleです。
SARS-CoV-2や本業関係で調べ物とをしていると、妙にレニン・アンジオテンシン系に引っ掛かりました。Angiotensin IIがもしやCOVID19の重篤度と関係するのではという勝手な妄想が始まりましたので、それに特化した記事として残したく書いていきます。

Fig1. 自分でまとめてみたレニン・アンジオテンシン系
  • スパイクタンパク質投与でACE2の発現が低下し、それが肺症状を深刻化させている。
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7095783/?report=reader
  • ACE多型とARDS重症化の関係性。(イントロンの一部deletionでACE活性上昇多型を持つ人がARDSで多い)
    Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism is associated with susceptibility and outcome in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(5):646–50. doi: 10.1164/rccm.2108086. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene affects the outcome of acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2006;34(4):1001–6. doi: 10.1097/01.CCM.0000206107.92476.39.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Recombinant ACE2の臨床試験(GSK)。PDは動くが病態改善には至っていない。
    A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2017;21(1):234. doi: 10.1186/s13054-017-1823-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01597635

レニン・アンジオテンシン系の異常、更にはAngiotensin IIがコロナウイルス感染やインフルエンザ感染時に何らかの悪さをしている可能性を示す論文は幾つも拾えました。ただ、リコンビナントヒトACE2の臨床試験ではバイオマーカーは動くものの、病態改善には至っていない。これは濃度が足りないのか、ターゲットとした患者層が適切でなかったのか、議論のポイントは幾つかある。ただ、GSKは呼吸器疾患への投資を止めてしまい、それに伴いこの化合物(GSK2586881)も日の目を見ることはなくなってしまったようだ。

そして、ふと思ったのです、ACE2とFc合体させたら、SARS-CoV-2除去も出来るし酵素としての働きも出来るし一石二鳥。そんな簡単な話は無いんですけどね。。。

ということでお教えいただいたようにブツはありました。ただ、この論文の趣旨としてはリコンビナントACE2の血中からの消失が速いのでFc fusionとすることで滞留性を長くして、線維化抑制などが見えた。というものでした。GSKの失敗を乗り越えられる可能性を、Fc fusionに見出したのでしょう。

いやはや、自分が考えてることはどこかの誰かがやっているよ、っていうのはよくある話で、それを痛感します。

ACE2を投与しようっていうのも1つかもしれませんし、その分解物 Angiotensin1-7を投与してみたらどうだろうというclinical trialも走るようです。レニン・アンジオテンシン系とSARS-CoV-2の関係性はこのあたりの臨床試験の結果からも何らか見いだされる可能性はありますね。
Angiotensin-(1,7) Treatment in COVID-19: the ATCO Trial (ATCO)

COVID19の重症化を見極めるバイオマーカーと、重症患者さんに向けた治療法確立が早期に達成されることを願ってやみません。引き続き、本業とのオーバーラップする分野についてはCOVID19についても調べていきたいと思います。

recombinant human ACE2【2020/5/5追加】

とある情報筋から、GSKへライセンスアウトされたACE2タンパク質製剤が開発元に引き取られて現在開発継続中であり、しかもCOVID19の臨床試験も開始されているという情報が入りました(情報ありがとうございます!)。ウイルスエントリーの中和を目的とされてますが、ACE2酵素活性も働く可能性もあり、POC取得を期待したいと思いますし、何よりもCOVID19患者さんの福音にならんことを願っております。